São Nicolau foi fundada em 1626, pelo Padre Roque Gonzales de Santa Cruz, sendo a primeira Redução Jesuítica da Companhia de Jesus, localizada na chamada Banda Oriental do Rio Uruguai.

Os primeiros habitantes da região foram índios tupi-guaranis, povo dócil por natureza, favorecendo o trabalho de catequese dos padres da Companhia de Jesus.

No início de 1683, a Bandeira de Francisco Bueno investe contra as Reduções. Os portugueses levam consigo 2.000 índios, compondo então o primeiro ciclo de evangelização jesuítica. Em 2 de fevereiro de 1687 funda-se novamente São Nicolau, contando com cerca de 3.000 índios, todos provenientes da Planície Argentina.

Foi escolhido o nome de São Nicolau, santo da Igreja Católica ao qual se atribui a figura do Papai Noel.

Formação Administrativa

Distrito criado com a denominação de São Nicolau, pela Lei Provincial n.º 1.287, de 04-05-1881, subordinado a vila de São Luiz Gonzaga.

Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o distrito de São Nicolau, figura no município de São Luiz Gonzaga.

Pelo Decreto Estadual n.° 477, de 12-03-1902, eleva à condição de cidade e sede o município com a denominação de São Luiz Gonzaga.

Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o distrito de São Nicolau, figura no município de São Luiz Gonzaga.

Em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937, o distrito de São Nicolau permanece no município de São Luiz Gonzaga.

Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-VII-1960.

Elevado á categoria de município com a denominação de São Luis Gonzaga, pela Lei Estadual n.º 5.104, de 23-11-1965, desmembra do município de São Luiz Gonzaga. Sede no antigo distrito de São Nicolau. Constituído do distrito sede. Instalado em 08-05-1966.

Pela Lei Municipal n.º 226, de 11-11-1980, é criado o distrito de Pirapó (ex-localidade) e anexado ao município de São Nicolau.

Pela Lei Municipal n.º 780, de 30-01-1989, é criado o distrito de Santo Izidro e anexado ao município de São Nicolau.

Em divisão territorial datada de 1993, o município é constituído de 3 distritos: São Nicolau, Pirapó e Santo Izidro.

Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2007.